記者9日從總部位于深圳的華大生命科學研究院獲悉，西班牙巴塞羅那基因組調控中心(CRG)聯合華大生命科學研究院近日在蛋白質研究領域取得重大突破，揭示了蛋白質穩定性與疾病的關聯。

相關成果于北京時間9日凌晨發表在國際學術期刊《自然》。研究首次通過對522個人類蛋白質結構域的大規模定點突變研究，成功構建了名為“Human Domainome1”的數據集，揭示了蛋白質穩定性在致病機制中的關鍵作用。

據介紹，在人類基因組中，有超過20000個基因序列是用于編碼蛋白質的，這類基因如果發生了錯義突變，將影響蛋白產物的結構和功能。其中，近5000種與蛋白質有關的錯義突變和單基因遺傳病相關，如脊髓性肌肉萎縮癥、地中海貧血、白化病等。然而，幾乎對所有蛋白質而言，變異對其功能的影響目前尚未被充分解析。

本研究采用華大自主研發的高通量并行合成技術，構建了包含超過120萬種蛋白質結構域突變體的深度飽和掃描突變文庫。通過整合高通量測序和蛋白質豐度片段互補實驗技術，該研究精準量化了突變對蛋白質穩定性的影響，發現突變對蛋白質核心區域的穩定性影響更為顯著，而表面區域突變的影響較弱。

通過有關熱力學模型，研究發現突變對穩定性的效應在結構同源的蛋白中高度保守。利用相關模型，研究進一步預測了7271個蛋白質結構域中的超四百萬種突變，涵蓋了13878種臨床注釋突變，包括1310種致病變體和951種良性變體。

分析表明，52%的致病變體均表現出穩定性下降現象。而對整個數據集的分析發現，超過60%的致病性錯義突變會顯著降低蛋白質穩定性，揭示了蛋白質穩定性在疾病發生中的關鍵作用。

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